1L UC Submission and BTD

• BTD und Einreichung basieren auf positiven Ergebnissen der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100
• Ergänzender Zulassungsantrag wird von FDA im Rahmen des RTOR-Pilotprogramms geprüft
• JAVELIN Bladder 100 belegt erstmalig für eine Immuntherapie in Phase III Überlebensvorteil gegenüber Standardbehandlung bei Erstlinientherapie von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom

Merck und Pfizer haben heute den Abschluss der Einreichung eines ergänzenden Zulassungsantrags (supplemental Biologics License Application, sBLA) bei der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) für BAVENCIO (Avelumab)* für die Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) bekannt gegeben. Mit der sogenannten Breakthrough Therapy Designation (BTD) hatte die FDA BAVENCIO in dieser Indikation den Status einer bahnbrechenden Therapie erteilt. Der ergänzende Zulassungsantrag wird von der FDA im Rahmen ihres Pilotprogramms Real-Time Oncology Review (RTOR) geprüft.

Die Einreichung zur Zulassung basiert auf positiven Ergebnissen einer Zwischenauswertung der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100, die ihren primären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS) erreichte. In der Studie erzielte BAVENCIO plus bestmögliche Begleitbehandlung (Best Supportive Care, BSC) als Erstlinien-Erhaltungstherapie im Vergleich zu alleiniger BSC ein signifikant längeres Überleben bei zuvor unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC, deren Erkrankung unter Induktionschemotherapie nicht fortgeschritten war. Eine statistisch signifikante Verbesserung wurde in beiden co-primären Populationen nachgewiesen, das heißt bei allen randomisierten Patienten sowie bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren. Das Sicherheitsprofil von BAVENCIO in dieser Studie deckte sich mit dem, das im klinischen Entwicklungsprogramm JAVELIN zu BAVENCIO als Monotherapie beobachtet wurde. Detaillierte Ergebnisse der Studie JAVELIN Bladder 100 werden auf einem kommenden Medizinkongress vorgestellt.

„BAVENCIO ist die erste Immuntherapie, die eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens in einer klinischen Phase-III-Studie als Erstlinientherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom gezeigt hat“, sagte Dr. Chris Boshoff, Chief Development Officer, Onkologie, für die globale Produktentwicklung von Pfizer. „Die Aufnahme in das RTOR-Programm gepaart mit der BTD-Einstufung spiegelt den potenziellen Nutzen von BAVENCIO in dieser Patientenpopulation wider und ermöglicht uns, auf eine möglichst schnelle Bereitstellung dieser Behandlungsoption für betroffene Patienten hinzuarbeiten.“

Ziel des RTOR-Programms ist die Gestaltung eines effizienteren Prüfprozesses, um sichere und wirksame Therapien Patienten schneller zur Verfügung stellen zu können. Hierzu gehören auch Arzneimittel, für die es als wahrscheinlich gilt, dass sie aktuell verfügbaren Therapien deutlich überlegen sind. Das Programm ermöglicht der FDA, klinische Studiendaten bestimmter Anträge zu sichten, noch bevor der vollständige Antrag formal eingereicht ist. Eine Prüfung im Rahmen dieses Programm stellt weder eine Garantie für die Zulassungsfähigkeit der beantragten Prüfsubstanz dar, noch nimmt sie in irgendeiner Weiser darauf Einfluss.¹

Mit ihrem BTD-Programm will die FDA die Entwicklung und Prüfung von Arzneimitteln für schwerwiegende oder lebensbedrohliche Erkrankungen beschleunigen, wenn die neue Behandlung eine erhebliche Verbesserung gegenüber vorhandenen Therapien darstellen könnte. Um den Status der „Breakthrough Therapy“ zu erhalten, müssen erste klinische Beweise den Hinweis erbringen, dass das Arzneimittel eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu verfügbaren Therapieoptionen bezüglich eines klinisch signifikanten Endpunktes erzielen könnte.²

„Angesichts der schlechten Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom besteht ein hoher Bedarf an zusätzlichen Therapieoptionen, die das Gesamtüberleben verbessern“, sagte Luciano Rossetti, Leiter der globalen Forschung und Entwicklung im Biopharma-Geschäft von Merck. „Unsere Daten untermauern das Potenzial des Ansatzes der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit BAVENCIO, um den aktuellen Behandlungsstandard für zuvor unbehandelte Patienten zu verbessern. Wir arbeiten mit Hochdruck daran, dieses Behandlungsschema Patienten bereitstellen zu können.”

„Seit etwa 30 Jahren ist die Chemotherapie der Standard für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom und stellt für viele Patienten eine effektive Kurzzeitbehandlung dar. Bei den meisten Patienten schreitet die Erkrankung aber letztendlich fort, was den Bedarf an zusätzlichen Behandlungsoptionen deutlich macht,” sagte Dr. Petros Grivas, einer der leitenden Prüfärzte der Studie JAVELIN Bladder 100. „Aufgrund der positiven Ergebnisse beim Gesamtüberleben der Studie JAVELIN Bladder 100 sehe ich in Avelumab das Potenzial, einen Paradigmenwechsel bei der Behandlung herbeizuführen.”

Im Jahr 2017 wurde BAVENCIO von der FDA zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC zugelassen, deren Tumorerkrankung unter oder nach platinhaltiger Chemotherapie bzw. innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten war. Diese Indikation ist im Rahmen der beschleunigten Zulassung auf Basis des Tumoransprechens und der Ansprechdauer zugelassen. JAVELIN Bladder 100 ist die erforderliche konfirmatorische Studie für die Umwandlung in eine uneingeschränkte Zulassung.

*BAVENCIO befindet sich als Erstlinien-Erhaltungstherapie von fortgeschrittenem UC in der klinischen Prüfung. Es gibt keine Garantie, dass BAVENCIO für die Erstlinien-Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem UC von einer der weltweiten Gesundheitsbehörden zugelassen wird.

Über JAVELIN Bladder 100

JAVELIN Bladder 100 (NCT02603432) ist eine multizentrische, multinationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie mit Parallelgruppe, in der BAVENCIO plus BSC im Vergleich zu BSC allein als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC untersucht wird. Insgesamt wurden 700 Patienten, deren Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 nach Induktionschemotherapie nicht fortgeschritten war, randomisiert entweder mit BAVENCIO plus BSC oder BSC allein behandelt. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt des OS in beiden co-primären Populationen: der Gesamtpopulation aller randomisierten Patienten zum einen und der Patientenpopulation mit PD-L1-positiven Tumoren zum anderen. Als sekundäre Endpunkte festgelegt wurden progressionsfreies Überleben, Antitumor-Aktivität, Sicherheit, Pharmakokinetik, Immunogenität, prädiktive Biomarker sowie Therapiebeurteilung der Patienten (Patient-Reported Outcomes, PROs) in den co-primären Populationen. Das Sicherheitsprofil von BAVENCIO in dieser Studie deckte sich mit dem, das im klinischen Entwicklungsprogramm JAVELIN zu BAVENCIO als Monotherapie beobachtet wurde.

Über Urothelkarzinom (UC)

Weltweit ist Blasenkrebs die zehnthäufigste Krebserkrankung.³ Im Jahr 2018 wurden weltweit mehr als eine halbe Million Neuerkrankungen diagnostiziert und rund 200.000 Todesfälle entfielen auf diese Erkrankung.³ Das UC macht rund 90 Prozent aller Blasenkrebsfälle aus.⁴ Die Behandlung dieses Subtyps wird schwieriger, je weiter die Erkrankung fortschreitet, da sich der Tumor durch die Schichten der Blasenwand hindurch ausbreitet.⁵ Bei Patienten mit metastasiertem UC beträgt die relative 5-Jahres-Überlebensrate 5 Prozent.⁶ Für Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium besteht die Standard-Erstlinienbehandlung gegenwärtig aus einer Kombinationschemotherapie. Trotz hoher initialer Ansprechraten bei der Mehrzahl der Patienten kommt es bei den meisten Patienten letztendlich innerhalb von neun Monaten nach Behandlungsbeginn zur Krankheitsprogression.^7,8 Angesichts der schlechten Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem Blasenkrebs, deren Erkrankung nach Erstlinien-Chemotherapie fortschreitet, besteht ein dringender Bedarf an zusätzlichen Therapieoptionen, die das Gesamtüberleben verbessern.⁹

Über BAVENCIO (Avelumab)

BAVENCIO ist ein humaner Antikörper, der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Präklinische Modelle haben gezeigt, dass BAVENCIO sowohl adaptive als auch angeborene Immunfunktionen beteiligt. Durch die Blockierung der Interaktion von PD-L1 mit PD-1-Rezeptoren hat BAVENCIO in präklinischen Modellen nachweislich die Unterdrückung der T-Zell-vermittelten Antitumor-Immunabwehr aufgehoben.^10-12 Im November 2014 hatten Merck und Pfizer ihre strategische Allianz zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung von BAVENCIO bekannt gegeben. 

Zugelassene Indikationen von BAVENCIO

Die Europäische Kommission hat BAVENCIO in Kombination mit Axitinib als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) zugelassen. Im September 2017 hat die Europäische Kommission eine bedingte Marktzulassung für BAVENCIO als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (mMCC) erteilt.

In den USA ist BAVENCIO in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert. Des Weiteren wurde BAVENCIO (Avelumab) von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA beschleunigt zugelassen für die Behandlung von 1) Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (mMCC) sowie 2) Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC), deren Tumorerkrankung unter oder nach platinhaltiger Chemotherapie bzw. innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist. Diese Indikationen sind im Rahmen der beschleunigten Zulassung auf Basis der Tumoransprechrate und der Ansprechdauer zugelassen. Die Aufrechterhaltung der Zulassung in diesen Indikationen kann vom Nachweis und der Beschreibung des klinischen Nutzens im Rahmen von konfirmatorischen Studien abhängig sein.

BAVENCIO ist derzeit für Patienten mit MCC in 50 Ländern weltweit zugelassen. Bei den meisten dieser Zulassungen ist die Indikation breit gefasst und nicht auf eine bestimmte Therapielinie begrenzt.

Sicherheitsprofil von BAVENCIO aus der EU-Produktinformation (SmPC)

Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von BAVENCIO als Monotherapie beinhalten Infusionsreaktionen und immunvermittelte Nebenwirkungen (wie Pneumonitis und Hepatitis [einschließlich letaler Fälle], Kolitis, Pankreatitis [einschließlich letaler Fälle], Myokarditis [einschließlich letaler Fälle], Endokrinopathien, Nephritis und Nierenfunktionsstörung sowie andere immunvermittelte Nebenwirkungen). Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von BAVENCIO in Kombination mit Axitinib beinhalten Hepatotoxizität.

Zu den in der SmPC aufgelisteten häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren unter Behandlung mit BAVENCIO als Monotherapie zählen Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, verminderter Appetit, Obstipation, infusionsbedingte Reaktionen, Gewichtsabnahme und Erbrechen. Die Auflistung der häufigsten Nebenwirkungen unter Behandlung mit BAVENCIO in Kombination mit Axitinib beinhaltet Diarrhö, Hypertonie, Fatigue, Übelkeit, Dysphonie, verminderter Appetit, Hypothyreose, Husten, Kopfschmerzen, Dyspnoe und Arthralgie.

Author: Friederike Segeberg

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